Melanoma cutaneo

dalla diagnosi clinica alla biopsia ottica digitale

a cura di Ignazio Stanganelli

Introduzione

Il melanoma maligno cutaneo (MM) è una complessa patologia multifattoriale che insorge in gran parte su cute apparentemente sana o per la modificazione di un nevo pre-esistente.

Il profilo generale dei soggetti colpiti da melanoma è correlato principalmente a fototipo chiaro, elevato numero di nevi melanocitici, storia di scottature al sole durante l’infanzia e fattori genetici.

In Italia, secondo i dati d’incidenza Associazione Italiana Registri Tumori il melanoma rappresenta il terzo tumore tra tutti i cancri incidenti (escluso i carcinomi o epiteliomi cutanei) nella popolazione maschile e femminile.

Sebbene si sia registrato un miglioramento nella sopravvivenza generale per la diagnosi precoce, la prognosi di malattia in fase avanzata è molto sfavorevole.

Lo spessore di Breslow (misurato in millimetri - mm) indicato dal patologo nella refertazione del melanoma rappresenta il fattore prognostico più importante nel predire la progressione della malattia. I dati di sopravvivenza rilevano l’importanza di eseguire una diagnosi precoce del melanoma: un melanoma confinato all’epidermide (melanoma in situ) è guaribile, ed i pazienti con lesioni sottili (Breslow < 1 mm) hanno una prognosi a 5 anni eccellente.

In ambito specialistico dermatologico è fondamentale integrare l’esame clinico ad occhio nudo con la valutazione strumentale in dermoscopia per ottimizzare la metodologia diagnostica.

Negli ultimi anni la mappatura dei nevi, i sistemi computerizzati di diagnosi assistita e recentemente la microscopia laser confocale sono entrati nel percorso diagnostico della patologia melanocitaria e non melanocitaria con risultati promettenti per la ricerca e la pratica routinaria.

Identificazione clinica di un sospetto melanoma

L’esame visivo della pelle è il metodo di screening di base nella prevenzione secondaria (diagnosi precoce) del melanoma. L’esame clinico generale prevede la valutazione sia della neoformazione riferita dal paziente che di tutto l'ambito cutaneo in condizioni d’illuminazione ottimale e con l’uso di una lente d’ingrandimento.

I principali indicatori clinici per l’identificazione del melanoma sono la regola dell’ABCDE  e il segno del “Brutto Anatroccolo”. Da molti anni la regola dell’ABCDE (Asimmetria, Bordi irregolari, Colore disomogeneo, Dimensioni > 6 mm, Evoluzione rapida) rappresenta uno strumento didattico di riconoscimento semplice per la sensibilizzazione della popolazione e dei medici per la diagnosi precoce del melanoma (tabella 1, figura 1).

Un altro indicatore clinico utilizzato per il riconoscimento dei melanomi è il segno del “Brutto Anatroccolo”. La sua identificazione è correlata al fatto che in un determinato individuo i nevi generalmente hanno le medesime caratteristiche. Il brutto anatroccolo è un nevo con caratteristiche diverse dagli altri nevi e pertanto la possibilità che sia un potenziale melanoma è alta.

Rimane infine lo “zoccolo duro” rappresentato dalla identificazione del melanoma nodulare che, per la rapida crescita e le caratteristiche biologiche, è aggressivo e con prognosi infausta. Nel caso di lesioni rilevate sospette (papulose o nodulari), in particolare negli anziani, i parametri di valutazione sono: recente insorgenza, rapida crescita, consistenza dura della lesione ed elevazione.

Dermoscopia

Dalla fine degli anni ’80, un importante supporto all’esame clinico generale è venuto dalla dermoscopia e dalle relative applicazioni digitali.

La dermoscopia (anche definita microscopia in epiluminescenza, dermatoscopia, microscopia a luce riflessa) è una tecnica non invasiva che consente di visualizzare strutture peculiari della lesione esaminata, non altrimenti visibili ad occhio nudo.

Tale metodica permette di valutare a più forte ingrandimento la neoformazione scura o parzialmente pigmentata per individuare la presenza di strutture sub-microscopiche e vascolari, la distribuzione del pigmento migliorando la capacità di riconoscere il melanoma, in particolare nella forma iniziale (figure 2, 3, 4), dei nevi melanocitici (figure 5 e 6) e delle lesioni non melanocitiche (carcinoma cutaneo, cheratosi seborroica, dermatofibroma, angioma, angiocheratoma, etc) .

Tale esame può essere eseguito con vari strumenti come il dermatoscopio, lo stereomicroscopio tridimensionale ed il videodermatoscopio.

Il primo orientamento nel corso d’esame dermoscopico è legato alla valutazione del colore, del grado di pigmentazione e della sua relativa distribuzione nell'ambito della lesione pigmentata.

La melanina rappresenta il pigmento più importante nel determinare differenti pattern strutturali e cromatici. Secondo la localizzazione del pigmento melanico nei vari strati cutanei la lesione pigmentata osservata assume una colorazione differente. Altri colori visualizzati durante l’esame dermoscopico sono le tonalità del bianco indicative di regressione e del rosso correlate prevalentemente alla vascolarizzazione.

Nei nevi melanocitici il colore di base è regolare, omogeneo, a limiti sfumati, più addensato al centro della lesione. Nel melanoma e talora nei nevi in regressione invece le aree di pigmentazione sono disomogenee, asimmetriche, irregolari, policrome, localizzate a volte alla periferia della lesione (policromia asimmetrica interna). La presenza di numerose tonalità di colore (più di tre colori), la marcata disomogeneità ed una interruzione improvvisa del disegno pigmentario in periferia possono rappresentare un criterio cromatico importante per la diagnosi di melanoma (figura 2, 3, 4).

Sono riassunte nella tabella 2 le principali caratteristiche dermoscopiche e vascolari delle lesioni melanocitiche.

In generale, il maggiore grado d’atipia melanocitica (sospetto melanoma) è strettamente correlato al numero di strutture, alla loro irregolare distribuzione ed alla presenza di policromia disomogenea (+ 3 colori). In particolare, l’asimmetria dermoscopica, il reticolo atipico e le strutture di regressione sono risultati i più specifici criteri dermoscopici per la diagnosi precoce del melanoma.

Tabella 2. Caratteristiche dermoscopiche principali delle lesioni melanocitiche

Approccio diagnostico digitale

L’implementazione dei sistemi digitali alla dermoscopia ha aperto una reale strada sia nella pratica dermatologica ambulatoriale che nella ricerca applicata. In quest’ambito gli strumenti principalmente utilizzati sono il videomicroscopio e più recentemente le macchine fotografiche digitali. La digitalizzazione di immagini con lo stereomicroscopio è limitata solo a pochi centri per i costi elevati della configurazione e per lo spazio necessario per il suo impiego.

Le applicazioni offerte dalla tecnologia computerizzata sono numerose e riguardano essenzialmente l’uso prevalentemente clinico per monitorare le lesioni melanocitiche nel tempo, per la creazione di un ampio data-base di immagini e per lo sviluppo telematico. Altri impieghi sono focalizzati sulle correlazioni clinico-patologiche per l’identificazione delle aree maggiormente sospette da segnalare al patologo, sulla revisione dei casi misclassificati e sulla ricerca di base per lo studio degli effetti delle radiazioni ultraviolette nei nevi melanocitici.

Monitoraggio Digitale

La procedura di controllo dei nevi con il monitoraggio digitale o mole mapping (più comunemente definita mappatura computerizzata) ha provocato un cambiamento nella gestione e nella ricerca delle lesioni melanocitiche.

Questa tecnica consiste nel fotografare e memorizzare su computer l'immagine clinica e dermatoscopica di singoli nevi per poterne seguire l'evoluzione nel tempo. In particolare viene utilizzata per monitorare a breve o lungo termine le lesioni con caratteri di atipia che però non evochino il sospetto di malignità, ad esempio i nevi displastici, in particolare nei pazienti con lesioni atipiche multiple in cui non sarebbe proponibile una asportazione di tutte le lesioni atipiche.

Tuttavia l’utilità del follow-up digitale è oggetto di controversie e di grandi dibattiti. I maggiori limiti sono correlati al rischio di abbassare la sensibilità diagnostica, alle possibili implicazioni medico-legali per l’operatore, alla mancanza di una standardizzazione sul profilo dermoscopico delle lesioni e dei pazienti selezionati per il follow up, alla sproporzione fra impiego di mezzi e numero di melanomi realmente identificati che non sarebbero stati riconoscibili anche al normale controllo clinico-dermoscopico periodico.

La procedura del monitoraggio digitale può essere consigliata solo per multiple lesioni atipiche piane non palpabili, mentre è da evitare sulle lesioni papulose o nodulari o in presenza di una singola lesione sospetta.

Sistemi di diagnosi computerizzata

Nel campo delle applicazioni digitali specificatamente rivolte allo sviluppo di algoritmi matematici finalizzati alla diagnosi automatica del melanoma, diversi gruppi di ricerca sono stati stimolati a trovare il “proiettile magico” per la creazione di un sistema di diagnosi automatica che aiuti il clinico nella identificazione del melanoma e nella selezione delle lesioni da inviare per l’escissione. In questo campo, oltre alla videomicroscopia e all’epiluminescenza da stereomicroscopio, sono state utilizzate altre metodiche come l’analisi di immagini da videocamera, la spettrofotometria, la fluorescenza, la optical coherence tomography.

Nella valutazione dei sistemi di diagnosi assistita abbiamo condotto nell’ambito della progetto melanoma/IOR una ricerca sull’uso di metodi innovativi per la diagnosi automatica delle lesioni cutanee pigmentate, avviando il progetto ADAM (Automatic Data Analysis for Melanoma early detection) del cluster EUTIST-M, European Take-up of Essential Information Society Technologies for Medical applications, dell’Unione Europea.

La novità tecnica del software di analisi d’immagine ADAM consiste nell’uso di una classe di nuovi descrittori di forma, particolarmente adatti per forme di origine naturale: le cosidette Funzioni di Taglia. Gli aspetti matematici considerati sono: forma del bordo, tessitura e distribuzione del colore (figure 7, 8, 9). In termini pratici abbiamo trasferito i criteri clinici di asimmetria di forma e colore ABCD (tabella 1) in formule matematiche complesse per la diagnosi computer assistita. Il progetto è stato sviluppato con la collaborazione del prof. Massimo Ferri dell’Università di Bologna (Gruppo di Matematica della Visione, Dipartimento di Matematica ed ARCES).

La valutazione computerizzata delle immagini permette di identificare parametri oggettivi di valutazione, che sono meno elastici dell’esame clinico soggettivo, ma che risultano importanti nel ridurre la variabilità inter ed intraosservatore del medico.

Tuttavia la diagnosi automatica del melanoma rimane confinata alla ricerca applicata. Infatti rimane sempre nelle mani del dermatologo la decisione finale nella gestione terapeutica o del follow up della lesione melanocitica nella pratica clinica.

Biopsia Ottica Digitale : la Microscopia Laser Confocale

La microscopia confocale (Reflectance Confocal Microscopy, RCM) è uno strumento diagnostico non invasivo, di recentissimo uso nella ricerca, che produce immagini tessutali in vivo con una risoluzione quasi come istologica (biopsia ottica). L’RCM impiega un raggio laser a bassa potenza (830 nm, vicino all’infrarosso) che scanziona la pelle orizzontalmente producendo dettagliate immagini in bianco e nero, dall’epidermide al derma papillare superiore con uno spessore che arriva fino a 200-300 µm. Il contrasto delle immagini RCM è dovuto prevalentemente alla differenza nella riflettanza dei componenti tissutali e della melanina citoplasmatica, e le lesioni melanocitiche (nevi e melanomi) rappresentano il tessuto più appropriato per tale metodica. L’RCM ha permesso inoltre di correlare in vivo i parametri dermoscopici con gli aspetti citoarchitetturali delle lesioni melanocitiche.

L'analisi dei nevi sospetti è condotta attraverso la valutazione di una serie di immagini ad alta risoluzione dall’epidermide al derma superficiale. Gli aspetti caratteristici del confocale sono generalmente analizzati a tre 3 diversi livelli della struttura cutanea: strato epidermico superficiale, giunzione dermo-epidermica e derma superficiale.

Nelle immagini correlate possiamo notare la regolare struttura della giunzione dermo epidermica del nevo melanocitico mentre un variabile disordine ciologico ed architetturale nei melanomi.

Conclusioni

L’autoesame da parte del paziente o con l’aiuto dei familiari permette di diagnosticare la maggior parte dei melanomi ed è considerato un fattore predittivo per il melanoma con spessore sottile.

Il riconoscimento clinico della “lesione sospetta” e l’identificazione dei pazienti a rischio per un monitoraggio periodico presso il centro di riferimento specialistico rimangono i punti fermi per la diagnosi precoce.

Nella valutazione d’ogni lesione il dermatologo è tenuto ad applicare la sinopsi diagnostica completa che deve prendere in considerazione tutti i parametri anamnestici, clinici e dermatoscopici.

Infatti, la dermatoscopia è interattiva con l’esame dei parametri clinici, quali l'età del paziente, il fototipo, il numero e la tipologia degli altri nevi, la sede e la storia evolutiva della lesione, etc, che sono in grado di aumentare l’accuratezza della diagnosi finale.

Il monitoraggio digitale è utile nella gestione dei pazienti con numerosi nevi atipici mentre i sistemi computerizzati di diagnosi assistita vengono implementati come supporto oggettivo per la valutazione delle caratteristiche clinico-dermoscopiche. Infine la nuova applicazione della microscopia laser confocale correlata a parametri quasi istologici definisce nuovi criteri diagnostici nella identificazione dei nevi melanocitici e del melanoma in fase iniziale e permette di studiare in vivo la biologia e la dinamica delle stesse lesioni melanocitiche.